Гастрит ассоциированный с приемом нпвп

Вы тянитесь за таблеткой аспирина при высокой температуре? Бежите в аптеку за ибупрофеном при сильной головной боли? А при болях в спине принимаете диклофенак? Без сомнения, хотя бы в одном случае вы ответили «да». Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС/НПВП), к которым относится аспирин, ибупрофен и диклофенак, — один из самых востребованных классов лекарств во всём мире. Только за последние 10 лет их потребление выросло в три раза, и продажи идут только вверх. Параллельно растёт и количество больных НПВП–индуцированной гастропатией.

Механизм развития

НПВП–гастропатия — это поражение верхних отделов пищеварительного тракта, которое развивается в результате продолжительного (от 4-х недель) приёма нестероидных противовоспалительных препаратов.

Как действуют НПВП и почему развивается гастропатия? Нестероидные противовоспалительные средства блокируют фермент циклооксигеназы (ЦОГ). Причём сразу оба типа, которые имеются в организме — ЦОГ–1 И ЦОГ–2.

Первый выполняет множество важных функций, в том числе и защищает слизистую желудка. Второй отвечает за выработку простагландинов, запуск механизма боли и воспаления. Логично, что ингибирование ЦОГ «сворачивает» эти процессы и способствует повреждению слизистой оболочки. Поэтому после длительного приёма НПВП у пациентов нередко обнаруживают эрозии и изъязвления в желудке.

Самые популярные нестероидные противовоспалительные препараты:

• диклофенак;
• индометацин;
• кетопрофен;
• кеторолак;
• ибупрофен;
• нимесулид;
• целекоксиб;
• теноксикам;
• декскетопрофен;
• напроксен.

ФАКТОРЫ РИСКА

По статистике, 30% всех пациентов, использующих НПВП, сталкиваются с гастропатией, вне зависимости от способа приёма (перорального, парентерального, ректального). В группе риска:

• Пациенты в возрасте. НПВП–индуцированная гастропатия легче развивается у пациентов старше 65 лет ввиду возрастных изменений желудочно-кишечного тракта;
• Женщины. Статистические данные говорят о том, что женщины чаще и далеко не всегда оправданно прибегают к НПВП при менструальной и головной боли;
• Пациенты с Helicobacter pylori и язвенной болезнью желудка;
• Пациенты, параллельно принимающие другие лекарственные препараты. Особенно опасен совместный приём НПВП с глюкокортикостероидами и антикоагулянтами;
• Люди, принимающие сразу несколько НПВП. Самый высокий риск развития гастропатии зафиксирован в первый месяц приёма противовоспалительных препаратов, когда желудочно-кишечный тракт пытается приспособиться к этим лекарствам;
• Больные с вредными привычками. Курение и алкоголь, которые вызывают раздражение и воспаление слизистой оболочки желудка. Это «благодатная» почва для развития эрозий и язв.

Симптомы

В половине всех случаев НПВП–гастропатии пациенты не ощущают никаких болезненных симптомов. Другие 50% больных испытывают:

• боль на голодный желудок, чаще ночью;
• чувство тяжести в эпигастральной области;
• тошноту;
• метеоризм;
• снижение аппетита.

Диагностика

На основании опроса и осмотра пациента врач-гастроэнтеролог может заподозрить развитие гастропатии на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов. Но чтобы подтвердить диагноз, пациента отправляют на эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Это исследование показывает состояние слизистой оболочки желудка, наличие и количество изъязвлений.

Дополнительные исследования:

• тест на хеликобактерную инфекцию;
• анализ кала на скрытую кровь;
• рН-метрия желудочного сока;
• УЗИ брюшной полости.

Лечение

Чтобы вылечить НПВП–индуцированную гастропатию, необходимо, прежде всего, устранить источник проблемы — отказаться от повреждающих препаратов. К сожалению, это не всегда возможно, многие люди вынуждены пожизненно принимать такие лекарства. Но, если отменить НПВП реально, лучше это сделать.

Для восстановления слизистой желудка назначают приём гастропротекторов (ребагит) в сочетании с антисекреторными препаратами (ингибиторы протонной помпы или H2-блокаторы гистаминовых рецепторов).

Гастропротекторы нужны, чтобы повысить синтез простагландинов, увеличить выработку слизи в желудке, защитить слизистую от действия токсических веществ и помочь ей в регенерации. А антисекреторные препараты – чтобы снизить производство соляной кислоты.

Если анализы показывают инфекцию Helicobacter pylori, проводят ещё и эрадикационную терапию антибиотиками в сочетании с пробиотиками.

Профилактика

Бесконтрольный прием нестероидных препаратов и развитие НПВП–гастропатии может обернуться развитием перитонита и сепсиса. Чтобы избежать таких опасных последствий для здоровья, принимайте НПВП только по назначению врача. А если без противовоспалительных препаратов не обойтись, «прикрывайте» слизистую желудка гастропротекторами во избежание образования эрозий и язв.

    В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) активно используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и входят в арсенал врачей разных специальностей. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства. В конце прошлого и начале нынешнего столетия отмечается тенденция к увеличению потребления НПВП в 2–3 раза каждые 10 лет. В течение года число принимающих НПВП составляет более 300 млн человек, при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по назначению врача [1, 2]. Следствием такого бесконтрольного приема оказывается высокая частота возникновения гастроинтестинальных нежелательных явлений, спектр которых достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв [3]. Так, при использовании НПВП более 6 нед. гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов [4]. У 30–40% пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии. У 1/2 пациентов с симптомами диспепсии, связанной с приемом НПВП, при эндоскопическом исследовании обнаруживаются эрозии и геморрагии, а у каждого четвертого – пятого – язвы. У больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается в 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные (ЖК) осложнения в качестве одной из частых причин смерти при этом заболевании [5]. Согласно проведенным G. Singh расчетам, ежегодно в США прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей вследствие опасных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП [6].
    Кроме того, прием НПВП рассматривается и как независимый фактор риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). У лиц, принимающих НПВП не реже 1 раза в неделю, чаще присутствуют симптомы ГЭРБ, чем у лиц, не принимающих НПВП или принимающих эти препараты реже 1 раза в неделю [7]. Е.А. Каратеев и соавт. провели работу по изучению частоты синдрома поражения пищевода у больных с ревматическими заболеваниями, получающих лечение НПВП, и по определению факторов риска развития данной патологии. Проведен ретроспективный анализ результатов эзофагогастродуоденоскопии у 5608 больных ревматическими заболеваниями, не менее 1 мес. принимавших НПВП [8]. В результате этого было установлено, что клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода (изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия), отмечались у 35,0% больных, тогда как органическое поражение пищевода – эрозивный эзофагит встречался только у 2,2% больных. Кроме того, в 12,6% случаев выявлялись язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), что подтверждает более высокий риск развития НПВП-гастропатии, чем НПВП-эзофагопатии, у данной категории пациентов.

    Клинические варианты НПВП-гастропатии

    НПВП-индуцированная гастропатия может протекать в нескольких клинических формах: в виде субъективных симптомов со стороны ЖКТ (желудочной диспепсии), гастрита, эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, в т. ч. острых язв, кровотечений из эрозий и язв желудка и ДПК, реже – перфорации язв. 
    Среди больных, регулярно принимающих НПВП, диспепсия возникает у 20–40%, при этом около 10% больных прерывают прием НПВП из-за развития неприятных симптомов со стороны ЖКТ [9]. В отличие от НПВП-гастропатии, патогенез диспепсии в большей степени связан с контактным действием НПВП. Эти препараты оказывают местное негативное влияние на мембраны эпителиоцитов, приводящее к обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку, с последующим снижением рН в подслизистом слое, стимулирующим болевые рецепторы. Определенное значение в патогенезе диспепсии имеет способность НПВП ускорять или замедлять моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все НПВП, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), однако на фоне приема селективных НПВП она возникает реже, чем при приеме неселективных НПВП. Это осложнение чаще отмечают у лиц с наличием язвы в анамнезе и лиц, принимающих высокие дозы НПВП [7].
    Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение 1 нед. после начала лечения (Дроздов В.Н., 2005). [10]. К основным симптомам НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК относятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дискомфорт в животе, диарея [11, 12]. Между тем очень часто при НПВП-гастропатиях отсутствует субъективная симптоматика, т. е. наличие в 70% случаев так называемых «немых язв», которые могут манифестировать перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ [13]. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным своевременным и точным методом диагностики НПВП-гастропатии. Дифференциально-диагностические критерии язвенной болезни и НПВП-гастропатии представлены в таблице 1 [7].

    Кроме того, в отличие от классической язвенной болезни, к характерным особенностям НПВП-гастропатии относят рецидивирующий характер течения; дебют клинической (или часто только эндоскопической картины), в основном в первые 1–3 мес. от начала приема НПВП; внезапное развитие поражения ЖКТ, которое может быть спрогнозировано только по совокупности факторов риска.
    Механизмы возникновения данных побочных эффектов общеизвестны и обусловлены ульцерогенным действием НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом независимо от локализации эрозивно-язвенного поражения возможны два варианта влияния препарата. Первый – непосредственное повреждение слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных, как указывалось выше). Второй – повреждение, связанное с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Кроме того, возможно повторное попадание активных метаболитов НПВП с желчью в результате печеночной экскреции в ДПК и желудок при дуоденогастральном рефлюксе.
    Именно ингибирование ЦОГ-2-индуктивной изоформы (которая в норме в большинстве тканей отсутствует) рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активности. Это связано с тем, что ее экспрессия и активность проявляются локально под действием воспалительных стимулов (митогены, цитокины, фактор роста), приводя к повышению уровня провоспалительных веществ как в месте воспаления, так и системно после контакта с инфекцией. Ингибирование конститутивной изоформы ЦОГ-1 создает дефицит простациклина І2, ухудшая кровоток в стенке желудка, а снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии и способствует ульцерогенезу [7, 13]. Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП, отмечается во всех отделах ЖКТ, но чаще всего выражена в участках гастродуоденальной зоны и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов.

    Факторы риска развития повреждений  слизистой оболочки ЖКТ 

    Возможно ли прогнозировать развитие НПВП-индуцированной гастропатии? Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих эти лекарственные средства. Объяснение данного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ, ведущими из которых являются: 
    – возраст старше 65 лет; 
    –  язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе; 
    – высокие дозы НПВП; 
    –  одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим антиагрегантом;
    –  сопутствующая терапия глюкокортикостероидными гормонами; 
    –  продолжительность терапии; заболевание, требующее длительного приема НПВП; 
    – наличие Helicobacter pylori; 
    – женский пол [14–16].
    При этом при стратификации факторов риска пациентов можно разделить на 3 группы: 
    1) высокого риска – имеющие осложнения язвенной болезни в анамнезе, особенно недавние, а также 3 и более факторов риска; 
    2) среднего/умеренного риска – 1–2 фактора риска; 
    3) низкого риска – отсутствие факторов риска [12, 17].
    Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG (American College of Gastroenterology)) к факторам риска дополнительно относит: начальный период приема НПВП (первые 1–2 нед.); прием препаратов натощак (до еды); употребление алкоголя, курение, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Американская ревматологическая ассоциация в свою очередь создала специальную формулу для расчета риска развития кровотечений у пациентов с РА, получающих НПВП (табл. 2) [18].

    Длительное время в развитии НПВП-гастропатии неоднозначно трактовалась возможная роль инфекции Helicobacter pylori. Согласно данным метаанализа рандомизированных исследований, а также Маастрихтскому соглашению IV, инфекция H. pylori и прием НПВП признаны независимыми факторами риска развития гастродуоденальных язв и язвенных кровотечений [19]. При этом риск развития гастродуоденальной язвы при сочетанном влиянии НПВП и H. pylori возрастает в 61,1 раза, а риск развития язвенных кровотечений – в 6,13 раза по сравнению с изолированным влиянием (4,85 и 1,79 раза соответственно) [20]. В настоящее время в отношении инфекции H. pylori и приема НПВП были приняты следующие международные утверждения и рекомендации [21]:
    1. Инфекция H. pylori ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
    2. Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
    3. Эрадикация H. pylori оказывает благоприятное воздействие перед началом приема НПВП. Эрадикация абсолютно показана пациентам с язвенной болезнью в анамнезе.
    4. Эрадикация H. pylori не снижает частоту возникновения язв желудка и ДПК у пациентов, уже принимающих НПВП в течение длительного времени. В этом случае, помимо эрадикации, показан длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП).
    5. Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК, показано проведение тестов на H. pylori. По результатам долгосрочного наблюдения после эрадикации частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения.
    В свою очередь в 2009 г. было опубликовано Канадское национальное руководство по профилактике НПВП-гастропатии, включившее последние достижения в этой области и положения международных согласительных документов [22, 23]. Ряд положений и алгоритм профилактики гастропатии, предложенные консенсусом, представлены ниже:
    • традиционные НПВП и АСК увеличивают частоту кровотечений и других осложнений со стороны ЖКТ. Увеличение частоты ЖК осложнений наблюдается при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, но реже, чем при приеме традиционных. Риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает, если пациенту, получающему традиционный НПВП или селективный ингибитор ЦОГ-2, назначить АСК. При    дополнительном назначении к АСК клопидогрела риск ЖКК возрастает;
    • в случае использования НПВП и/или АСК риск ЖКК возрастает при наличии у пациентов инфекции H. pylori;
    • НПВП и АСК повышают частоту клинических жалоб, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ;
    • назначение пациентам с предшествующим язвенным кровотечением селективных ингибиторов ЦОГ-2 или добавление к традиционному НПВП ИПП не исключают возможности повторного кровотечения. Однако риск кровотечения при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместе с ИПП значительно ниже, чем при применении одного с ЦОГ-2;
    • ИПП уменьшают клинические проявления НПВП-гастропатий;
    • эрадикация H. pyloriуменьшает риск верхних ЖК осложнений у больных, уже принимающих АСК. Вместе с тем при наличии ЖК риска только эрадикации H. pylori недостаточно для профилактики НПВП-гастропатии: необходимо использовать еще и ИПП.   

    Лечение и профилактика НПВП-гастропатий

    При появлении побочных эффектов от приема НПВП в первую очередь необходимо пересмотреть показания к их использованию, а при невозможности отмены лекарства – уменьшить его дозу либо назначить препарат с наименьшим числом побочных эффектов (селективные НПВП). Однако необходимо помнить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 при наличии двух и более факторов риска в той же степени, что и неселективные, вызывают грозные побочные эффекты [24]. Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [25]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [26]. Также имеются работы, в которых было показано присутствие ЦОГ-2 в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изоформы [27]. Данные J.L. Wallace et al. свидетельствуют о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 – принимать участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях [28]. 
    Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), для профилактики НПВП-гастропатий необходимо оценить риск возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (табл. 3).

    Клинические особенности НПВП-гастропатий, а именно клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ИПП. 
    При выборе ИПП у пациента с сочетанной (ревматической, кардиологической и неврологической) патологией большую роль играют особенности лекарственного взаимодействия антисекреторных препаратов. Важное значение придается воздействию на изофермент печени CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Показано, что омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина, клопидогрела [29]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфотрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем других ИПП [30]. Данный факт позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП, отдавать ему преимущество в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, при этом быть уверенным в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов.
    Кроме того, важна рН-селективность ИПП, низкое значение которой обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП, т. к. протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы) помимо париетальных клеток выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника и желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах), остеокластах и др. [31]. Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки существует теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. Из известных ИПП пантопразол является наиболее рН-селективным, а рабепразол – наименее рН-селективным ИПП [32]. Клиническое значение данного обстоятельства трудно переоценить, поскольку блокада протонных помп, расположенных вне обкладочных клеток главных желудочных желез, может вызывать серьезные осложнения при длительном приеме препарата. Например, торможение активности нейтрофилов может приводить к увеличению заболеваемости пневмониями, а нарушение созревания остеокластов – к высокому риску перелома шейки бедра, что особенно важно для полиморбидных пациентов пожилого возраста, длительно принимающих неселективные ИПП.
    Единственным представителем оригинального пантопразола, представленного в России, является препарат Контролок. Данный препарат соответствует всем требованиям надлежащей клинической (GCP) и надлежащей производственной практики (GMP), обладает высокой клинической эффективностью и отвечает всем требованиям безопасности применения. Поскольку среди полиморбидных пациентов, использующих в терапии лекарства с раздражающим и повреждающим действием на слизистую верхних от