Денол для лечения колита

Влияние препаратов висмута на кишечник

В настоящее время препараты на основе висмута нашли широкое применение в клинической практике. Основными показаниями являются воспалительные заболевания пищевода, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, препарат применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, висмут имеет достаточно широкий диапазон показаний и доказанную клиническую эффективность. В данном контексте возникает вопрос о безопасности применения препарата, вероятности побочных эффектов, в частности отрицательного влияния на другие отделы желудочно-кишечного тракта, а также возможного расширения спектра показаний для применения лекарства.

На сегодняшний день наиболее широко используют коллоидный субцитрат висмута, или висмута трикалия дицитрат. Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются малотоксичными. Это свойство объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в желудочно-кишечном тракте. Выводится препарат преимущественно с калом, незначительное количество попадает в плазму крови и выводится почками. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута. Это не опасно для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Тем не менее, следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии.

По индексу безопасности относится к III классу — малотоксичных, малоопасных препаратов. Фармакодинамика препарата является хорошо изученной. В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуя хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий (язва, эрозивный гастрит, трофические расстройства). Стимулирует синтез простагландина Е (фактор защиты). Участвует в «накоплении», «осаждении» эпидермального фактора роста в зоне повреждения, стимулируя регенерацию слизистой.

Побочные эффекты при использовании рекомендованных доз препарата проявляются крайне редко и носят временный характер. Это появление тошноты, более частого стула или запоров. На основании имеющихся клинических данных не выявлено случаев кишечной обструкции на фоне приема висмута. Препарат может вызывать более серьезные побочные эффекты исключительно при длительном приеме в больших дозах, что не имеет обоснований для назначения. При таких условиях возможно появление симптомов «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек). На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов на протяжении длительного времени.

Безопасность введения висмута в схемах эрадикации патогенной бактерии Helicobacter pylori была подтверждена в систематическом обзоре 35 рандомизированных клинических испытаний с общим количеством 4 763 пациентов, 2 435 из которых лечились солями висмута: при этом не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Также не было статистически значимой разницы в общем количестве неблагоприятных случаев между теми пациентами, которые принимали висмут, и теми, кто использовал схемы лечения без висмута. В группах не наблюдалось отдельных неблагоприятных эффектов, таких как боль в животе, диарея, головокружение, головная боль, металлический привкус, тошнота или рвота. По окончании лечения пациенты отмечали хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления заболевания.

Таким образом, препараты висмута не оказывают значимого неблагоприятного воздействия на кишечник. Более того, имеются результаты исследований о положительном влиянии висмута на течение и прогноз некоторых заболеваний кишечника. Механизм его действия заключается в связывании производного сульфатредуцирующими бактериями сероводорода в кишечнике, рост которых происходит при воспалительных заболеваниях кишечника. Висмут, соединяясь с сероводородом, образует нерастворимый безвредный сульфид висмута и оказывает бактериостатическое действие.

В одном из Кокрейновских обзоров на первичные исследования была описана попытка применения висмута в лечении пациентов с установленным диагнозом лимфоцитарного колита. По результатам исследования его преимущества в сравнении с плацебо не было установлено, что, возможно, связано с малым размером выборки пациентов. Тем не менее не наблюдалось и каких-либо побочных эффектов на кишечник и желудочно-кишечный тракт в целом.

Другое исследование включало применение висмута в терапии коллагенового колита, при котором зачастую наблюдается хроническая диарея. По результатам исследования разрешение диареи было выявлено в ста процентах случаев за восемь недель применения препарата. Побочных явлений в группе пациентов также не было обнаружено.

В некоторых случаях при тяжелом течении язвенного колита, резистентного к медикаментозной терапии, применяется восстановительная проктоколэктомия с анальным анастомозом подвздошной кишки. Одним из осложнений данного вмешательства является возникновение паучита — воспаления хирургически сформированного резервуара. В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 40 пациентов с хроническим паучитом применение клизмы с висмутом достоверно вызывало улучшение состояние в 45% случаев в сравнении с группой, получающей плацебо.

Препараты висмута, в особенности субсалицилат висмута, используется в профилактике и лечении диареи у путешественников. Ряд исследований подтвердили эффективность висмута субсалицилата в профилактике и лечении диареи (E. coli энтеротоксигенной) путешественника. Энтеротоксигенная E. coli обнаруживалась реже у тех путешественников, которые получали висмута субсалицилат, чем у тех, кто принимали плацебо; это доказывает, что висмута субсалицилат предотвращает диарею, уменьшая количество энтеротоксигенной E. Coli и подавляя ее размножение.

Кроме того, имеется ряд работ, в которых продемонстрирована роль висмута в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи. В нескольких исследованиях применение препарата оказало положительное влияние на клиническую картину этого заболевания — достоверно уменьшился абдоминальный болевой синдром, вздутие и урчание в животе, нормализовались частота и характер стула, улучшилось качество жизни в части общего здоровья, социального и психологического функционирования пациентов. В одном из таких исследований было проведено сравнение комбинации препаратов висмута с мебеверином и плацебо с мебеверином . В результате в группе, которая принимала висмут, наблюдался благоприятный эффект на регрессию симптомов в сравнении с плацебо.

Таким образом, препараты висмута являются важным звеном в терапии многих воспалительных заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимых побочных эффектов при адекватно подобранных дозах при применении препарата не наблюдается. Исследования, на основании которых выявлено благоприятное воздействие висмута на заболевания толстой кишки, требуют дальнейшего изучения.

Литература

1. Chande N, Al Yatama N, Bhanji T, Nguyen TM, McDonald JWD, Mac Donald JK. Interventions for treating lymphocytic colitis (Review) Cochrane Systematic Review — Intervention Version : 13 July 2017.
2. Tahir S Kafil, Tran M Nguyen, Petrease H Patton, John K MacDonald, Nilesh Chande, John WD Mc Donald. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Systematic Review — Intervention Version : 11 November 2017.
3. Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and -analysis. World J Gastroenterol. 2008;14:7361-7370.
4. Москалев А.В., Гладких В.С., Огиенко А.Г., Адамова Т.П., Гладких О.Л. Химико-фармакологическое исследование препаратов на основе висмута трикалия дицитрата // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2016. № 2 (34). С. 34-47.
5. Минушкин О. Н., Топчий Т. Б., Чеботарева А. М. Использование препаратов висмута в лечении гастроэнтерологических больных и эрадикационных схемах с учетом рекомендаций Маастрихт V// Медицинский совет. 2017. № 15 (34). С. 18-19.
6. Barton LL, Lyle DA, Ritz NL, Granat AS, Khurshid AN, Kherbik N, r R, Lin HC. Bismuth(III) deferiprone effectively inhibits growth of Desulfovibrio desulfuricans ATCC 27774. Biols 2016 Apr;29(2):311-9.
7. Segal JP, Ding NS, Worley G, Mclaughlin S, Preston S, Faiz OD, Clark SK, Hart AL. Systematic review with -analysis: the management of chronic refractory pouchitis with an evidence-based treatment algorithm Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5):581-592.
8. Daghaghzadeh H, Memar A, Mohamadi Y, Rezakhani N, Safazadeh P, Aghaha S, Adibi P. Therapeutic Effects of Low-dose Bismuth Subcitrate on Symptoms and Health- Quality of Life in Adult Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Clinical Trial J Res Pharm Pract. Jan-Mar 2018;7(1):13-21.

Источник

Висмута трикалия дицитрат в лечении больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника

Известно, что в анамнезе многих больных синдромом раздраженного кишечника (СРК) имеются упоминания о перенесенных острых кишечных инфекциях (ОКИ), а у части больных после ОКИ, несмотря на отсутствие бактериологических и иммунологических признаков кишечной инфекции, длительное время сохраняется кишечная симптоматика [2,3]. Так, В.М. Бондаренко и cоавт. при посевах кала больных после ОКИ находили выраженные изменения микрофлоры [1,4]. В то же время бактериологических и иммунологических признаков кишечной инфекции не отмечалось. И.Н. Ручкиной на опыте 750 больных выявлена этиотропная и патогенетическая связь СРК с кишечной инфекцией в 71% случаев, что позволило назвать такое состояние постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК) [7,8].

Ниже приведены клинико-лабораторные критерии, характерные для ПСРК.

1. Упоминание в анамнезе ОКИ, предшествовавшей заболеванию.

2. Обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного.

3. Признаки дисбиоза в бактериологических посевах кала.

4. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке

5. Снижение напряженности иммунитета.

6. Положительный эффект терапии биологически-активными препаратами, пре- и пробиотиками.

Цель настоящей работы — изучить эффективность висмута трикалия дицитрат (Де-Нола) в лечении ПСРК с преобладанием диареи и его влияние на состав микрофлоры кишечника.

Решение об использовании Де-Нола для лечения больных ПСРК основывалось на результатах исследований, доказавших, что препарат успешно применяется в эрадикационной терапии Helicobacter pylori, подавляя рост микроорганизма на слизистой оболочке желудка [5]. Терапевтический эффект основан на бактерицидных свойствах препарата, который образует комплексы на бактериальной стенке, ингибирует ферменты бактерий (уреазу, каталазу и липазу и др.), препятствуя адгезии Н. pylori к эпителиоцитам желудка. Кроме того, препараты висмута традиционно применяются в качестве вяжущих средств при воспалительных заболеваниях ЖКТ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 20 больных ПСРК с преобладанием диареи. Группу сравнения составили 10 больных СРК с преобладанием диареи, сопоставимые по полу и возрасту. Характеристика их показана в таблице 1.

Начало заболевания больные связывали с пищевым отравлением, по поводу которого обследовались и лечились амбулаторно по месту жительства или в инфекционной больнице. В связи с продолжающимися жалобами больным, как правило, назначались исследования кала, в которых определялся дисбактериоз при отсутствии роста патогенной микрофлоры. Больным назначались адсорбенты, пробиотики, лоперамид, ферментные препараты. Однако медикаментозная терапия не оказывала стойкого положительного эффекта, что и являлось основанием для направления в ЦНИИГ.

При поступлении больные жаловались на жидкий стул до 4-6 раз в сутки (преимущественно в утренние часы, необильный, с примесью слизи), метеоризм, вздутие живота, боль и дискомфорт в животе (чаще в левых отделах). Боль носила схваткообразный характер и стихала или уменьшалась после акта дефекации. Симптомы «тревоги» отсутствовали, таким образом, диагноз СРК соответствовал Римским критериям II.

В клинике больным выполняли стандартное лабораторно-инструментальное обследование, в т.ч. колоноскопию. Для решения поставленных задач больным исследуемой группы проводили эзофагогастроинтестиноскопию с множественной биопсией слизистой оболочки тонкой кишки. Помимо гистологического исследования, в биоптатах определяли состав мукозной микрофлоры.

Мукозную флору исследовали методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Применяли специализированный хроматограф Microbial Identification System, выпускаемой фирмой MIDI Inc., Делавер, США. Принцип метода — молекулярный, основан на прямом определении в биопробе жирных кислот (ЖК) клеточной стенки микроорганизмов и позволяет идентифицировать до нескольких тысяч штаммов бактерий и микроскопических грибов [6]. Особенности состава жирных кислот используются наряду с другими параметрами в бактериальной таксономии и клинической бактериальной диагностике. Исследование проводили дважды — до и после терапии.

Состав фекальной микрофлоры исследовали бактериологическим методом. Исследование мукозной и фекальной микрофлоры проводили в начале и в конце пребывания в стационаре.

Больным назначали диету 4б, дротаверина гидрохлорид при болях в животе (по требованию по 2 табл. до 3-х раз в сутки) и поливитамины. Больным исследуемой группы назначали Де-Нол по 120 мг 3 раза в сутки, а больным группы сравнения — антацид по 3 пакетика в сутки. Тот и другой препарат назначали за 30 мин. до еды, 3 раза в сутки, в течение 3 недель.

Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, изменению состава фекальной и мукозной микрофлоры тонкой кишки.

Результаты и обсуждение

В таблице 2 показана динамика клинической картины у больных СРК с преобладанием диареи под влиянием лечения Де-Нолом (исследуемая группа) и антацидами (группа сравнения).

Положительная динамика у больных исследуемой группы начинала появляться уже спустя неделю:

• уменьшалась частота стула до 2-3 раз/сут., кал становился более оформленным, уменьшалась примесь в нем слизи;

• уменьшался метеоризм и урчание в животе;

• реже беспокоили боли в животе.

К началу третьей недели у 16 больных наступила устойчивая клиническая ремиссия заболевания, а у 4 — уменьшились его проявления.

В группе сравнения ни у одного из больных улучшения не наступило, в связи с чем, начиная со второй недели, им была назначена стандартная комплексная терапия СРК. Она включала: спазмолитики, кишечные антисептики с последующим длительным курсом одного из пробиотиков, при метеоризме — активированный уголь.

В таблице 3 показан состав фекальной микрофлоры у больных СРК и наблюдаемые изменения после лечения.

Из таблицы 3 следует, что у всех больных до лечения отмечалось снижение численности нормальной флоры толстой кишки бифидо-, лактобактерий, бактероидов и увеличение условно-патогенных микроорганизмов. Патогенных микроорганизмов обнаружено не было.

После лечения Де-Нолом показатели микробного профиля фекалий улучшились. Во-первых, снизилось количество условно-патогенной микрофлоры: реже выявлялись гемолизирующая кишечная палочка, кокки, клостридии, клебсиеллы, протей и кандида. Во-вторых, выросло (в среднем на порядок) число лакто- и бифидобактерий.

Наиболее интересные изменения, на наш взгляд, произошли в составе мукозной микрофлоры, изученной с помощью метода ГХ-МС. С его помощью удалось измерить численность 57 таксонов микроорганизмов кишечника.

Анализ микробного состава мукозной микрофлоры тощей кишки у больных СРК с диареей показал различные отклонения по сравнению с показателями здоровых людей. У всех больных общее содержание нормофлоры было снижено в 7-8 раз по сравнению с нормой, при одновременном росте условно-патогенной микрофлоры. После 3-недельного курса лечения Де-Нолом численность ряда микроорганизмов стала приближаться к норме, в основном за счет снижения концентрации условно- патогенных микроорганизмов.

Выявлено также снижение численности актинобактерий (Actinomyces, Streptomyces, Nocardia), грибов и цитомегаловируса. Заметно уменьшилось по сравнению с нормой количество кокков (стафилококков, энтерококков, энтерококков), изначально превышавших норму. Численность Cl. difficile и Сl. perfringes не превышала нормы, тем не менее их количество после лечения уменьшилось на 20-60%.

В отличие от антибиотиков Де-Нол не подавляет нормальную микрофлору кишечника. Так, на примере бифидобактерий можно показать стабилизирующее влияние Де-Нола на микробное сообщество. В результате лечения происходило уменьшение или увеличение до нормы числа бифидобактерий и заметное отсутствие угнетающего эффекта препарата при исходно нормальном их содержании (рис. 1).

Выравнивалась концентрация и других основных нормальных обитателей слизистой оболочки тощей кишки — эубактерий (E. moniliforme, E. nodatum, E. sabureum и др.), а также пропионовых бактерий (рис. 2).

Концентрация Propionibacterium spp. — нормальных обитателей мукозной микрофлоры тощей кишки, при исходном низком уровне (на один-два порядка ниже нормы) после курса Де-Нолом увеличивались в численности и приближались к норме.

Отмечалась тенденция к количественной нормализации микробиоты слизистой оболочки тощей кишки: уменьшение концентрации микробов, проявляющих избыточный рост, и увеличение численности дефицитных микробов. При этом полного восстановления не наблюдалось, что явилось поводом для продолжения лечения этих больных про- и пребиотиками.

Таким образом, у всех больных СРК после завершения курса Де-Нолом получена положительная динамика в составе фекальной и мукозной микрофлоры тощей кишки, проявляющаяся прежде всего снижением концентрации условно-патогенной микрофлоры.

В группе сравнения у больных СРК на фоне приема антацидов и диетотерапии значимого улучшения состава кишечной микрофлоры достичь не удалось. В повторных посевах кала сохранялся дефицит бифидо- и лактобактерий, показатели условно-патогенной микрофлоры оставались повышенными.

Таким образом, причиной развития СРК у наших больных было выраженное изменение эубиоза слизистой оболочки тощей кишки и состава фекальной микрофлоры. У всех больных в посевах кала выявлено снижение концентрации бифидумбактерий и лактобацилл. Одновременно отмечался рост условно-патогенной микрофлоры, чаще всего дрожжеподобных грибов, кокков микрофлоры, клостридий, протея, клебсиелл. Необходимо отметить, что роста патогенных энтеробактерий не наблюдалось ни у одного больного. У всех больных СРК с диареей отмечались значительные нарушения мукозной микрофлоры тощей кишки, что проявилось изменениями до 57 микробных таксонов, выявленных с помощью ГХ-МС. Наблюдалось значительное снижение концентрации нормофлоры (до 15-20 раз) с одновременным ростом условно-патогенной микрофлоры.

В результате 3-недельного курса Де-Нолом получена положительная динамика течения СРК с преобладанием диареи, характеризующаяся уменьшением частоты стула, болевого синдрома и метеоризма. Эффективность Де-Нола в лечении больных СРК с преобладанием диареи объясняется рядом причин.

В группе больных СРК, ассоциированного с дисбактериозом кишечника, после 3-недельного курса Де-Нолом была достигнута ремиссия СРК и улучшился состав мукозной и фекальной микрофлоры. При этом отмечалось снижение концентрации условно-патогенной и вторичный рост нормальной микрофлоры. Заметно уменьшилась численность кокков, актинобактерий (Actinomyces, Streptomyces, Nocardia), клостридий, грибов и цитомегаловируса. Выявлена тенденция к росту нормофлоры с одновременным улучшением соотношения различных групп микроорганизмов в микробном сообществе слизистой оболочки тощей кишки.

Необходимо подчеркнуть, что в отличие от антибиотиков Де-Нол не подавляет рост нормофлоры в различных отделах кишечника. Препарат обладает широким антибактериальным спектром активности и может быть назначен в качестве кишечного антисептика. Кроме того, висмут, входящий в состав препарата, обладает вяжущим действием, что приводит к замедлению моторики кишечника и способствует наступлению ремиссии СРК с преобладанием диареи.

В группе сравнения значительного улучшения достичь не удалось. Наряду с клиническими симптомами сохранялись нарушения микрофлоры кишечника. В связи с чем, как уже было сказано, этим больным была назначена стандартная терапия СРК.

Таким образом, в результате 3-недельного курса терапии Де-Нолом получена достоверная положительная динамика течения ПСРК с преобладанием диареи, характеризующаяся наступлением ремиссии и восстановлением эубиоза кишечника.

Выводы

1. У всех больных постинфекционным СРК, ассоциированным с дисбактериозом кишечника, после 3-недельного курса Де-Нолом достигнута клиническая ремиссия и улучшение состава кишечной микрофлоры.

2. Де-Нол может быть включен в комплексную терапию больных СРК, ассоциированным с дисбактериозом кишечника.

3. Де-Нол может рассматриваться в качестве кишечного антисептика, механизм действия которого связан со способностью подавлять рост условно-патогенной микрофлоры.

Литература

1. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. КМК Scientific Press, Москва 2003, 220с ]

2. Бродов Л.Е. Пищевые токсикоинфекции как фактор риска развития некоторых острых и обострения хронических заболеваний. Тер. Арх..1993;5: 77-80;

3. Воробьев Г.И., Симкина Е.С. Принципы организации профилактики болезней толстой кишки с учетом эпидемиологического опыта. Тер. арх.1994;2:53-55]

4. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Синдром раздраженного кишечника, ассоциированный с дисбактериозом // Consilium medicum — 2003.- Т. 2, №7.-С.305-307.

5. Лапина Т.Л. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori. В кн.: Ивашкин В.Т. и соавт. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии.- М.,»Триада-Х», 1999, 161 — 174

6. Осипов Г.А. , Парфенов А.И., Верховцева Н.В. , Ручкина И.Н. и др. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами.//Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2003. — №4.-С.59-62.

7. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Потапова В.Б., Осипов Г.А.Постинфекционный синдром раздраженного кишечника или хронический колит? Материалы V съезда общества гастроэнт. России и XXXII сессии ЦНИИГ, Москва 3-6 февраля 2005 г.-М.: Анахарсис, 2005.-С 482-483]

8. Ручкина И.Н. Роль острых кишечных инфекций и нарушений микробиоценоза в этиологии и патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Автореф. Дисс. докт. М.: 2005: 40 с].

Источник