Будесонид при язвенном колите

БУДЕСОНИД ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА

Ключевые слова: болезнь Крона, будесонид, воспалительные заболевания кишечника, глюкокортикостероиды, язвенный колит.

Глюкокортикостероиды благодаря своим иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствам оказались высокоэффективными при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Однако из-за риска возникновения побочных явлений дозу и продолжительность терапии системными глюкокортикостероидами приходится ограничивать. В настоящее время большой интерес вызывает использование местных глюкокортикостероидов, среди которых наиболее перспективным считается будесонид. Этот сильнодействующий препарат легко растворим в воде и характеризуется низкой системной биодоступностью, что уменьшает риск возникновения побочных явлений, связанных с использованием кортикостероидов. При использовании в виде клизм у пациентов с проктитом или проктосигмоидитом эффективность будесонида была выше, чем плацебо, и равна таковой клизм с преднизолоном или 5-аминосалициловой кислотой. В форме таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой,будесонид был более эффективен, чем плацебо, в плане достижения и поддержания ремиссии у пациентов с илеоцекалькой болезнью Крона. Хотя побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, редки, может наблюдаться некоторое угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Keywords: Budesonide; Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Glucocorticosteroid; Inflammatory bowel disease.

Due to its immunomodulatory and anti-inflammatory properties glucocorticos-teroids have proved to be highly efficacious in patients with inflammatory bowel disease. However, because of the risk of side-effects, the dose and duration of therapy with systemicaliy acting glucocor-ticosteroids have to be restricted. Recently the use of topicalty acting gluco-coiticosteroids has attracted great interest. Among the various topically acting glucocorticosteroids budesonide has emerged as the most promising. Budesonide is highly potent, is readily water-soluble and has low systemic bioavailability, thus reducing the risk of corticosteroid- side-effects. When given as enema to patients with proctitis or proctosigmoiditis, the efficacy of budesonide is greater than that of placebo and equal to that of prednisolone or 5-aminosalicylic acid enemas. In an enteric-coated formulation budesonide is more effective than placebo in achieving and maintaining remission in patients with ileocecal Crohn’s disease. Although coiti-costeroid side-effects are rare, some suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may occur.

C.B.H.W. Lamers, M.J. Wagtmans, A. van der Sluys Veer, R.A. van Hozeland, G. Griffioen Department of Gastroenterology-Hepatology, University Hospital Leiden, Netherlands

Введение

С середины 50-х годов использование глюкокортикостероидов является ос-нованым направлением в терапии активных воспалительных заболеваний кишечника [1, 2]. Однако такое лечение может вызывать серьезные побочные явления, такие как эмоциональные нарушения, синдром Кушинга, остеопороз и т.д., что препятствует использованию глюкокортикостероидов в течение длительного времени или в высоких дозах. В последние годы были получены активные глюко-кортикостероиды, вызывающие меньше системных побочных явлений [3-5].

Теоретически для того, чтобы сочетать высокую местную эффективность с низким риском системных побочных действий стероидов, возможны несколько подходов [3]. Во-первых, поиск подтипов глюкокортикостероидных рецепторов, раздельно отвечающих за разные виды воздействий этих препаратов. К сожалению, этот подход не представляется перспективным, поскольку глюкокортико-стероидные рецепторы во всем организме человека, по-видимому, являются униформными, в связи с чем один и тот же тип рецепторов может опосредовать как терапевтическую, так и побочную реакцию. Другой подход-использовать препараты преднизолона с более крупными молекулами, что позволит добиться более медленного высвобождения преднизолона. Преднизолона метасульфобензо-ат является наиболее известным представителем крупных преднизолоновых молекул. Вводимый ректально, этот препарат достигает более высоких концентраций в ректальной ткани, чем быстро абсорбирующиеся системные стероиды. Однако соединение может индуцировать сульфаподобные побочные явления, а при использовании в виде губки угнетается гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система. Третий, наиболее перспектвный подход-назначать производные глюкокортикостероидов, обладающие высоким потенциалом местного действия, быстро абсорбирующиеся и инактивируемые посредством биотрансформации ферментами печени. Некоторые из этих препаратов с местной активностью и низкой системной биодоступностью в течение нескольких лет используются для лечения астмы и ринита. В самом деле условия для лечения с помощью местной клизмы дистального язвенного колита даже лучше, чем в случае астмы или ринита, поскольку после абсорбации почти все количество препарата попадает прямо в печень через портальную циркуляцию, тогда как ингалируемые препараты должны сначала пройти через сердце и только одна треть проходит сразу через печень. Уже доступны или проходят испытания несколько препаратов, пригодных для использования в виде клизм, в том числе будесонид, беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат и флутиказона пропионат [3-5]. Будесонид-наиболее тщательно изученный и, возможно, наиболее перспективный из них. Он оказался эффективным не только при использовании в виде клизмы при дистальном язвенном колите, но и как медленно высвобождающийся оральный препарат при илеоцекальной болезни Крона [6, 7]. Будесонид обладает высоким сродством к рецепторам, свидетельствующим о высокой внутренней активности, в 2,5 раза превышающей таковую беклометазона дипропионата, в 200 раз-тиксокортола пивалата и в 15 раз-преднизолона. Более того, будесонид характеризуется в 100 раз более высокой растворимостью в воде, чем беклометазона дипропионат и (рлутиказона пропионат, облегчающей его растворение и поступление в кишечник. Будесонид эффективно абсорбируется после ректального введения, проникает в стенку кишечника на несколько часов для осуществления противовоспалительного воздействия и затем транспортируется посредством портальной циркуляции в печень, где быстро биотрансформируется окисляющими ферментами в метаболиты, обладающие как минимум в 100 раз меньшей внутренней глюкокортикостероидной активностью, чем исходное соединение [3]. Однако с точки зрения фармакологии имеются дискретные различия между глюкокортикостероидами местного действия. Например, один из метаболитов беклометазона дипропионата сохраняет явную глюкокортикостероидную активность, а тиксокортола пивалат быстро метаболизируется посредством экстрапеченочных механизмов, что может привести к частичной инактивации в стенке кишечника, флутиказона пропионат же плохо абсорбируется [3].

Клинические исследования с использованием будесонида в виде клизмы

Поскольку будесонид является наиболее изученным местным стероидом, этот раздел будет посвящен в основном ему. Оптимальная доза будесонида при дистальном язвенном колите составляет 2 мг на 100 мл клизмы [8]. В нескольких исследованиях клизмы с будесонидом, вводимые ежедневно вечером, сравнивали с клизмами с различными препаратами преднизолона и гидрокортизоновыми губками [5, 8-12].

Симптоматику, данные эндоскопии и ректальной биопсии, а также побочные явления регистрировали обычно через 2 и 4 нед лечения. Хотя число пациентов, включенных в большинство исследований, относительно невелико, результаты получены четкие. Клизмы с будесонидом были по меньшей мере столь же эффективны, как и клизмы с преднизолоном, с точки зрения симптоматики, результатов эндоскопии и ректальной биопсии, тогда как уровень кортизола в плазме был явно снижен при лечении преднизолоном и в меньшей степени — при использовании будесонида. Значительные побочные явления при лечении клизмами с будесонидом наблюдались редко, и только 2% пациентов вынуждены были прекратить участие в клиническом исследовании. Хотя симптоматика, результаты эндоскопии и ректальной биопсии значительно улучшились при лечении как преднизолоном, так и будесонидом, относительно большой процент пациентов не был полностью излечен через 4 нед, что дает основания предполагать необходимость более длительного лечения некоторых больных. Этот вопрос был изучен только в нескольких исследованиях, при этом выяснилось , что еще 4 нед терапии посредством клизм с будесонидом приводят к дальнейшему улучшению даже у пациентов, плохо реагировавших на лечение преднизолоном [10-12]. В. Porro и соавт. [12] сообщают, что еще 4 нед лечения будесонидом 37 пациентов, которые не были излечены в течение предыдущих 4 нед, позволили добиться симптоматической ремиссии у 65% и заживления мукозы или существенного улучшения по данным эндоскопии у 47%. Клизмы с будесонидом сравнивали также с удерживающими клизмами, содержащими 1 или 4 г 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [13, 14].

В обоих исследованиях клизмы, содержащие 2 мг будесонида, были равноценны клизмам с 5-АСК в плане симптоматики, эндоскопии, биопсии и побочных явлений.

В пилотных исследованиях была также оценена эффективность клизм с будесонидом при резистентном к лечению дистальном язвенном колите и болезни Крона с поражением толстой кишки [5]. В обоих исследованиях лечение будесонидом приводило к ремиссии или улучшению приблизительно у 75% пациентов. В открытом исследовании A. Belluzzi и соавт. [15] лечили 10 пациентов с воспалением брюшного кармана с помощью суппозиториев с будесонидом (0,5 мг) 3 раза в день в течение 4 нед. V всех 10 пациентов наблюдалось клиническое и эндоскопическое улучшение, однако у 6 развился рецидив через 4 нед после прекращения лечения.

Исследования орального будесонида

Поскольку при использовании оральных глюкокортикостероидов риск побочных явлений выше, чем при лечении с помощью клизм, исследования эффективности и безопасности орального введения будесонида пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника представляют большой интерес. Одна из основных проблем, связанных с пероральным применением препаратов местного действия, заключается в том, что трудно достичь максимальной доступности соединения в месте воспаления. Этого особенно трудно добиться при болезни Крона, когда воспалительный процесс может иметь место в любом участке желудочно-кишечного тракта, часто протекает за мукозой и может привести к небольшим кишечным резекциям, препятствующим кишечной проходимости и размещению препарата. Чтобы достичь максимальной доступности будесонида в подвздошной кишке и проксимальной части толстой кишки, была использована специальная оболочка для предотвращения абсорбации в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Покрытый энтеросолюбильной оболочкой будесонид использовался для лечения пациентов с болезнью Крона, поражающей илеоцекальный отдел [6,7].

В плацебоконтролированном испытании с подбором дозы оптимальная доза будесонида оказалась равной 9 мг/день. После 8 нед лечения клническая ремиссия была достигнута у 51% пациентов, получавших 9 мг будесонида в день, у 43% получавших 15 мг/день, у 33% получавших 3 мг/день и у 20% получавших плацебо [6]. Побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, были редки, однако уровень кортизола в плазме был существенно снижен у пациентов, получавших 9 мг будесонида в день [6]. В другом исследовании будесонид в дозе 9 мг/день сравнивали с преднизолоном в дозе 40 мг/день в течение 2 нед, после чего дозу постепенно уменьшали до 5 мг/день в течение последней недели [7]. Через 10 нед 53% пациентов, получавших будесонид, находились в состоянии ремиссии по сравнению с 66% в группе преднизолона. Как и ожидалось, концентрация кортизола в плазме была в меньшей степени снижена, и побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, наблюдались менее часто у пациентов, получавших будесонид. В последующей работе будесонид в дозе 3 и 6 мг сравнивали с плацебо у пациентов, достигших клинической ремисии в предыдущем испытании [16). Орально назначаемый будесонид в дозе 6 мг/день был значительно лучше, чем плацебо, в плане поддержания ремиссии, в то время как побочные явления наблюдались редко [16). Таким образом, оральный будесонид более эффективен, чем плаце-бо, с точки зрения достижения и поддержания ремиссии у пациентов с илеоце-кальной болезнью Крона.

Однако будесонид не является панацеей для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, поскольку ремиссия не была достигнута почти у половины включенных в исследования пациентов с илеоцекальной болезнью Крона.

Литература:

1 . Peppercorn МА. Advances in drug therapy for inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1990; 12:50-60.

2. Landi В, Anh TN, Cortot A, et al. Endoscopic monitoring of Crohn’s disease treatment: a prospective, random ized clinical trial. Gastroenterology 1992; 1082:1647-53.

3. Brattsand R. Overview of newer glucocorticos-teroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990;4:407-14.

4. Mulder CJJ, Tytgat GNJ. Topical corticostieroids in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol ther 1993;7:125-30.

5. Lamers CBHW. Future of topical steroid enemas. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:121-3.

6. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide ror active Crohn’s disease. N Engi J Med 1994;331 :836-41 .

7. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H. et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engi J Med 1994;331:842-5.

8. Danish Budesonide Study Group. Budesonide Study Group. Budesonid enema in Distal ulcerative colitis: a randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gastroenterol 1991,•26:1225-30.

9. Daninelsson A, Hellers G, Lyrenas E, et al. A controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1987;22:987-92.

10. Lofberg R, Ostergaard-Thomson 0, Langholz E, et al. Budesonide versus prednisolone enema in active distal ulcerative colitis. A comparative eight week study. Gut 1993;34 (suppi 1): T62.

1 1 . Thomson 0, Andeen T, Langholz E, et at. Lack of adrenal gland suppression with budesonide enema treatment in active distal ulcerative colitis. A prednisotone controlled eight week study. Gut 1993;34:S27.

12. Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M., et al. Comparative trial of budesonide and methylprednisolone enemas in active distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994:6:125-30.

13. Lamers CBHW, Meijer JL, Engels L, et al. Comparative study of the topically acting glu-cocorticosteroid budesonide and 5-aminosali-cylic acid enema therapy of proctitis and proctosigmoidtis. Gastroenterology 1991;100:A223.

14. Lemann M, Rutgeers P, Van Heuverzwijn R, et al. Comparison of budesonide enema and 5-ASA enema in the treatment of active distal ulcerative colitis. Hell J Gastroenterol 1992;59(suppl):A776.

15. Belluzzi A, Campieri M, Miglioli M, et al. Evaluation of pntogistic pattern in pouchitis budesonide suppositories. Gastroenterology 1992;102:A593.

16. Lofberg R, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Budesonide CVR for maintenance of remission in ileocecal Crohns’s disease. A European multicenter placebo controlled trial for 12 months. Gastroenterology 1994;106:A722.

Reprinted from the Netherlands Journal of Medicine 1996;48:60-3 by permission of the chief editor.

Источник